Основними протагоністами гри є Майкл де Санта, у минулому знаменитий злодій, а тепер приблизний чоловік і батько; Тревор Філіпс, партнер Майкла з пограбувань та його близький друг; Франклін Клінтон, чорношкірий гангстер, який заробляє на життя крадіжками машин для автодилера з Вірменії Симона Єтаряна і хоче стати …
Карл Джонсон, також відомий як CJ, є головним героєм та ігровим персонажем у Grand Theft Auto: San Andreas. Після того, як він прожив у Ліберті-Сіті п'ять років, його брат повідомив, що мати вбита, і він повертається до Лос-Сантосу на похорон.
Ніко Беллік Ніко Беллік (Niko Bellic) 30 років. Він – головний протагоніст.
Лестер страждає від виснажливої хвороби, яка протягом усього життя поступово зносила рухові функції. Через обмежену рухливість у Лестера значно зросла надмірна вага.